Wir sprechen dazu mit Marcus Hartmann, Biologe und CSO bei der Cilian AG, eines der deutschlandweit führenden Unternehmen in der Entwicklung von rekombinanten Virus-Vakzinen. Der Biotechnologe erklärt, welche Schritte ein möglicher COVID-19-Impfstoff durchlaufen muss und welche Risiken durch die Hochgeschwindigkeitsentwicklung entstehen.

Die Entwicklung eines Impfstoffes ist komplex. Welche Schritte müssen generell durchlaufen werden, bis man einen marktreifen Impfstoff zur Verfügung hat?

Hartmann: „Einen Impfstoff herzustellen, dauert normalerweise mehrere Jahre. Manchmal sogar Jahrzehnte. Es handelt sich um komplexe wissenschaftliche Zusammenhänge, die ausreichend erforscht werden müssen, bevor es zu einer marktreifen Lösung kommen kann.
Generell können bei der Herstellung von Impfstoffen verschiedene Produktionsverfahren zum Einsatz kommen. Bei den häufigsten rekombinanten Verfahren werden mit Hilfe von Zellen die Antigene produziert, die dann später im Menschen die Immunität gegen das Virus verursachen. In diesem Herstellungsprozess müssen natürlich verschiedenste biochemische Charakteristika erfüllt werden. Erst dann kann ein Prototyp des Impfstoffes in-vivo in Tierstudien getestet werden, das ist die so genannte Präklinik.

Nach erfolgreichen Tierstudien, die Wirksamkeit und Harmlosigkeit belegen sollten, wird der Impfstoff in mindestens zwei, meist sogar drei unabhängigen klinischen Studien am Menschen getestet: Erst an einer kleinen Personengruppe, dann an einer größeren. Auch hier geht es darum, sowohl die Sicherheit des Mittels gewährleisten zu können als auch die Wirksamkeit zu beweisen.

Es ist allerdings keine Seltenheit, dass es bei diesen Tests zu Problemen, Unverträglichkeiten oder schlicht Unwirksamkeiten kommt. Oft bestehen nur 30% der rekombinanten Arzneimittel die klinischen Studien. Die mediale Aufbereitung liest sich, als seien die klinischen Studien nur eine Formsache. Dem ist nicht so.“

In welcher Entwicklungsphase befindet sich der COVID-19-Impfstoff? Welche Unternehmen forschen an einem Impfstoff?

„Momentan sind es Firmen wie CureVac, Moderna und Biontech sowie die Oxford Universität, die mit Hochdruck an einem Impfstoff gegen das Coronavirus arbeiten. Wir selber sind im Gespräch mit internationalen Investoren und Politikern. Die meisten Prototypen sind schon so weit entwickelt, dass sie in Studien getestet werden können. Da man aber kein geeignetes Tiermodell zur Verfügung hat und extrem unter Zeitdruck steht, wird dieser Schritt häufig übersprungen und man testet direkt am Menschen. Bisher aber erst nur an einer kleinen Kontrollgruppe.“

Wie kritisch sehen Sie es, dass Schritte übersprungen werden?

„Grundsätzlich ist es möglich, Forschungsschritte zu überspringen. Was aber definitiv nicht übersprungen werden darf, sind die klinischen Studien am Menschen. In einer kleinen Gruppe von freiwilligen Testern muss erst die Sicherheit des Impfstoffes nachgewiesen werden. Danach folgen mehrere unabhängige Studien mit großen Testgruppen. Das ist besonders wichtig, da neben der Sicherheit auch ein gewisses Wirksamkeitsspektrum vorhanden sein muss. Zusätzlich müssen seltene Nebenwirkungen erkannt werden. Ein Impfstoff muss für die breite Bevölkerung wirksam sein, nicht nur für eine kleine Gruppe von Menschen.

Ich sehe also die Entwicklung in Russland überaus kritisch. Aber auch die beschleunigte Entwicklung innerhalb der EU birgt Risiken: Hier werden wichtige Schritte der Klinik ausgelassen. Grundsätzlich gilt wie beim Autofahren: Wer das Tempo anzieht, erhöht das Risiko.“

Was sind aus Ihrer Sicht die größten Herausforderungen bei der Entwicklung eines COVID-19-Impfstoffes?

„Der politische Druck auf die Wissenschaft ist momentan enorm hoch. Die ganze Welt wartet auf den Impfstoff, der das gesellschaftliche und wirtschaftliche Leben normalisieren kann. Schnelligkeit ist hier gefragt. Das setzt natürlich die Pharmabranche extrem unter Druck.
Die wissenschaftliche Herausforderung liegt in der antikörperabhängigen Verstärkung. Die Antikörper im Impfstoff müssen sehr spezifisch sein. Passen sie nicht nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip zum Virus, können sie nicht an der richtigen Stelle binden. Das würde die Aufnahme der Viruszellen sogar beschleunigen, statt sie zu verhindern. Dieses Phänomen wurde schon in der Vergangenheit bei SARS-1 beobachtet. Dann macht der Impfstoff genau das Gegenteil von dem, was er tun soll.“

Biontech und Pfizer kündigen das erste Zulassungsverfahren sogar noch diesen Herbst an. In Russland habe man schon einen zugelassenen Impfstoff, der Anfang 2021 in die Massenproduktion gehen soll. So berichten verschiedene Medien[2]. Wie ist das möglich? Halten Sie das für realistisch?

„Normalerweise dauert es 5 bis 8 Jahre, um einen marktreifen Impfstoff herzustellen. Davon mindestens 2-3 Jahre klinische Studien am Menschen. Eine derartige Beschleunigung geht entweder auf Kosten der Sicherheit oder der Wirksamkeit. Wenn durch den großen politischen Druck Zulassungsverfahren beeinflusst werden, dann kann das das Risiko auf Fehlschläge deutlich erhöhen.
Zwar bilden die Erkenntnisse aus früheren Forschungen zu SARS-1 eine Grundlage für den COVID-19-Impfstoff, aber selbst dieses Wissen kann nicht ausreichend sein, um einen sicheren und gleichzeitig wirksamen Impfstoff zu versprechen. Eine zu niedrige Wirksamkeit können wir uns einfach nicht leisten. Ein Corona-Impfstoff ist kein Selbstläufer.

Die Impfstoffentwicklung in so einer Geschwindigkeit ist nur möglich, wenn relevante und zeitintensive Forschungsschritte übersprungen werden. Im Fall von Russland sind es die großen klinischen Studien am Menschen. Man hat hier nun einen Impfstoff parat, der wirksam für eine kleine Gruppe von Menschen ist. Seltene Nebenwirkungen können so überhaupt nicht erkannt werden. Ein sicherer und ausreichender Schutz für ein breites Spektrum in der Bevölkerung konnte zudem noch nicht nachgewiesen werden.

In der EU wiederum überspringen wir Schritte der Präklinik. Das ist nicht ganz so kritisch, kann aber auch zu einer geringeren Wirksamkeit führen. Und ein Impfstoff, der nur unzureichend wirkt, birgt dann natürlich auch wiederum Risiken.“

Sie produzieren selbst mit der Cilian AG Impfstoffe. Wie sieht Ihrer Meinung nach der Impfstoff der Zukunft aus?

„Durch die Globalisierung wächst natürlich die Befürchtung, dass die Corona-Pandemie kein Einzelfall bleiben wird. Wir werden einfach in Zukunft noch stärker auf zukunftsorientierte Forschung und Impfstoffentwicklung angewiesen sein.

Viele Präparate werden aktuell noch in Hühnereiern oder Zellkulturen gezüchtet. Diese Methoden sind völlig veraltet, dauern lange und sind zudem auch gefährlich, da mit lebenden Erregern gearbeitet wird. Bei rekombinanten Verfahren wird nur das Antigen produziert und nicht das Virus an sich. Folglich muss schon jetzt Zeit und Geld in die Forschung der Zukunft investiert werden, um in Situationen wie diesen schneller handeln zu können. Wir werden gerade mit Hinblick auf die Globalisierung so etwas wie Impfstoffe onDemand benötigen. Das heißt: Schnelle, ortsungebundene Produktion.“

Wie stellt die Cilian AG Impfstoffe her? Könnte das Unternehmen einen Impfstoff gegen COVID-19 entwickeln?

Mit der Cilian AG arbeiten wir an der sog. Ciliatentechnologie. Wir können mit Hilfe von harmlosen Wimperntierchen Proteine zur Impfstoffherstellung produzieren. In Tierstudien konnten wir bereits Schutz und Immunität bei Grippeerregern nachweisen. Da Grippeviren in vielerlei Hinsicht den Coronaviren sehr ähnlich sind, wären wir in der Lage, einen Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zu entwickeln und später herzustellen.

Der Vorteil unserer Technologie: Es sind keine Spezialanlagen für die Herstellung der Impfstoffe nötig, wie es beispielsweise bei Viruszuchten in Hühnereiern für den Fall von Grippe-Impfstoffen oder RNA-Produktionsanlagen für den Fall einiger Corona-Impfstoffe ist. Wir könnten jede Produktionsanlage weltweit benutzen. Das ermöglicht eine dezentrale, unabhängige und globale Produktion. Wir können direkt an die Standorte gehen, an denen ein Impfstoff am dringendsten benötigt wird. Durch das Umgehen von langen Lieferketten würden wir hier extrem viel Zeit sparen.

Wenn heute der Auftrag für einen Corona-Impfstoff kommen würde, würde es 18 Monate dauern, bis wir den Impfstoff klinisch im Menschen testen könnten. Eine schnellere Produktion, die gleichzeitig sicher und wirksam ist, ist unrealistisch und darf so nicht versprochen werden.“
 

[1] Investors.biontech.de (https://investors.biontech.de/de/news-releases/news-release-details/pfizer-und-biontech-waehlen-hauptkandidaten-fuer-mrna-0)

[2] https://www.pharmazeutische-zeitung.de/russland-laesst-ersten-corona-impfstoff-zu-119454/; https://www.spiegel.de/wissenschaft/medizin/corona-impfstoff-russland-nimmt-die-abkuerzung-a-4bbfdc48-9426-44f2-a060-dd818395dd44; https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/114744/COVID-19-Russland-meldet-erfolgreichen-Test-von-Impfstoff